Таксаны при раке молочной железы

Снижении риска возникновения рецидивов рака молочной железы терапией

Оценка риска возникновения рецидива болезни

Целью адъювантной лекарственной терапии больных ранними стадиями рака молочной железы (РМЖ) является снижение риска возникновения рецидивов болезни (как локальных, так и отдаленных), а также уменьшения риска смерти от ее прогрессирования.

Для оценки риска возникновения рецидива болезни и выбора оптимального адъюватного режима (химио-, эндокринотерапия) необходимо учитывать возраст больных и наличие таких прогностических факторов, как размер опухоли, наличие перитуморальной инвазии, поражения лимфатических узлов, степень злокачественности опухоли, наличие экспрессии рецепторов эстрогена (РЭ) и рецепторов прогестерона (РП) и гиперэкспрессии HER-2 в опухоли.

В настоящее время адъювантная эндокринотерапия рекомендована всем больным с гормоночувствительными опухолями, причем к этой категории относятся опухоли с любым содержанием РЭ.

Терапия трастузумабом показана больным с гиперэкспресиией или амплификацией HER-2, выявленной при иммуногистохимическом исследовании (ИГХ) или FISH-реакции при размерах опухоли более 1 см и наличии поражения аксиллярных лимфатических узлов.

Наиболее сложным вопросом является целесообразность назначения химиотерапии в каждой конкретной клинической ситуации. Для оценки риска рецидива болезни и выделения группы больных, у которых проведение адъювантной химиотерапии будет наиболее эффективным, используют принцип деления пациенток на группы риска (низкий, высокий и промежуточный) в зависимости от наличия или отсутствия прогностически неблагоприятных факторов (табл. 3).

Таблица 3. Распределение групп риска возникновения рецидива в зависимости от наличия (или отсутствия) прогностических факторов

Таблица 5. Результаты исследования CALGB: показатели 2-летней безрецидивной выживаемости (БРВ) при использовании режимов химиотерапии в подгруппах


Примечание: А — доксорубицин, С — циклофосфан, Т — паклитаксел.

На основании представленных убедительных данных исследования CALGB о снижении риска рецидива болезни и смерти с 1999 г. таксол рекомендован для включения в адъювантную терапию больных операбельным РМЖ с метастазами в аксиллярных лимфатических узлах.

Появление доцетаксела (таксотера) открыло новые перспективы лечения РМЖ. Доцетаксел был получен синтетическим путем из экстракта европейского тиса (Taxus Baccata); препарат имеет схожую с паклитакселом химическую структуру и аналогичный механизм реализации противоопухолевого эффекта.

Однако при дальнейшем изучении доцетаксела были выявлены различия между препаратами из группы таксанов. Так, в исследовании in vitro таксотер оказался в 100 раз активнее паклитаксела в усилении фосфорилирования Bcl-2, ведущего к апоптотической гибели опухолевых клеток.

Доцетаксел активен в отношении некоторых клеток, продуцирующих р-гликопротеин, который кодируется геном множественной лекарственной устойчивости, что способствует высокой противоопухолевой активности, в том числе и при резистентных формах рака молочной железы.

Кроме того, доцетаксел не обладает перекрестной рез истентностью к большинству противоопухолевых цитостатиков, в том числе и к паклитакселу, что делает использование препарата для лечения РМЖ наиболее перспективным как в монотерапии, так и в комбинациях с другими противоопухолевыми агентами.

Высокая эффективность таксотера при метастатическом раке (в монотерапии составляет 26-86%, в комбинированной терапии 20-73%) привела к поиску оптимальных режимов использования препарата в адъювантном режиме.

В конце 90-х годов прошлого столетия проведено крупное рандомизированное исследование BCIRG 001 с участием 1491 больной операбельным РМЖ с наличием метастазов в аксиллярных лимфатических узлах. После рандомизации часть больных получали в адъювантном режиме 6 курсов полихимиотерапии по схеме FAC, часть больных — 6 курсов ПХТ по схеме ТАС (таксотер 75 мг/м2; доксорубицин 50 мг/м2; циклофосфан 500 мг/м2).

Медиана наблюдения составила 55 мес. В результате исследования доказано, что риск рецидива заболевания достоверно снижается в группе ТАС (в относительном выражении на 28%, в абсолютном — на 7%); наибольший выигрыш в снижении риска рецидива имеют больные с 1-3 метастазами в регионарных лимфоузлах.

Снижение риска рецидива болезни сопровождалось достоверным увеличением показателей общей выживаемости (снижение относительного риска смерти на 30% и абсолютного риска на 6%). При этом преимущества при использовании схемы ТАС имеют больные вне зависимости от рецепторного статуса опухоли и экспрессии HER-2. При использовании режимов, включающих таксотер, наблюдалась большая частота фебрильной нейтропении, однако смертельных исходов этого осложнения не отмечено.

При сравнении режимов FAC и ТАС у больных операбельным раком молочной железы без поражения аксиллярных лимфатических узлов также показано улучшение 5-летней безрецидивной выживаемости: 91% среди больных в группе ТАС по сравнению с 86% в группе FAC.

В дальнейших рандомизированных исследованиях изучили возможность и целесообразность применения последовательных режимов применения антрациклинов, а затем таксанов: в исследование PACS 01 включено 1999 больных операбельным РМЖ с метастазами в подмышечных лимфатических узлах.

Исследование доказало, что добавление 3 курсов монотерапии таксотером к 6 курсам химиотерапии по схеме FEC (фторурацил, эпирубицин, циклофосфан) достоверно снижает риск рецидива болезни на 17%, а риск смерти — на 23%; показатели 5-летней безрецидивной выживаемости выше при последовательном режиме с использованием таксотера (78,4% по сравнению с 73,2% при использовании только 6 курсов химиотерапии по схеме FEC).

Таким образом, в нескольких крупных рандомизированных международных исследованиях (BCIRG 001; GEICAM 9805; US Oncology; PACS 01) доказано преимущество использования таксотера в адъювантном режиме у больных операбельным РМЖ в снижении риска возникновения рецидива болезни и смерти от дальнейшего прогрессирования заболевания (табл. 6).

Таблица 6. Эффективность таксотера в адъювантных режимах у больных РМЖ с наличием поражения лимфатических узлов или высоким риском рецидива

Исследование
Адъювантный режим Показатели 5-летней выживаемости, %
БРВ ОВ
BCIRG 001 ТАСх6 или 75 87
FACx6 68 81
GEICAM 9805 ТАСх6+Г-КСФ или 91 97
FACx6 86 95
US Oncology ТСх4 или 81 87
АСх4 74 82
PACS 01 FECx6 или 78,4 90,7
FECx3+Tx3 73,2 86,7

Примечание: А — доксорубицин; Т — таксотер; С — циклофосфан; F — фторурацил; Е — эпирубицин; Г-КСШ — гранулоцитарный колониестимулирующий фактор.

В 2008 г. на ежегодном конгрессе по раку молочной железы в Сан-Антонио были представлены отдаленные результаты исследования BCIRG 005, в котором оценивался режим ТАС (таксотер/доксорубицин/циклофосфан), 6 курсов, по сравнению с последовательным режимом АСх4 (доксорубицин/циклофосфан) — Тх4 (таксотер) у больных с метастазами в аксиллярных лимфоузлах HER-негативного РМЖ.

Оба режима оказались равноэффективными: 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 78,9% в группе одновременного режима и 78,6% — в группе последовательного, а 5-летняя общая выживаемость равна 88,9 и 88,1% соответственно.

Однако в результате последовательного использования таксотера отмечено снижение частоты фебрильной нейтропении (8,5% против 17,9%), что делает последовательный режим более предпочтительным ввиду лучшей переносимости и уменьшения стоимости лечения (за счет снижения необходимости применения колониестимулирующих факторов).

В исследовании S. Jones и соавт. было осуществлено сравнение эффективности и токсичности комбинаций AC (доксорубицин/циклофосфан, каждые 3 нед, 4 курса) и TC (доцетаксел 75 мг/м2 и циклофосфамид 600 мг/м2, каждые 3 нед, 4 курса) при проведении адъювантной химиотерапии 1016 больным РМЖ стадий.

При среднем сроке наблюдения 7 лет у больных, получавших режим ТС, демонстрируется достоверно лучшая безрецидивная выживаемость (81% против 75%) и общая выживаемость (87% против 82%). Это улучшение достигнуто без существенного усиления гематологической токсичности и независимо от наличия поражения лимфатических узлов.

Эти данные позволяют считать, что режим TC является эффективным и безопасным для проведения адъювантного лечения у больных РМЖ вне зависимости от наличия поражения аксиллярных лимфатических узлов, что особенно актуально в старших возрастных группах и у больных с наличием противопоказаний к назначению антрациклинов.

Таким образом, в настоящее время таксаны (паклитаксел и доцетаксел) являются базовыми препаратами в лечении всех стадий рака молочной железы. В адъювантном режиме таксаны позволяют гибко подходить к выбору схем лечения с сохранением высокой эффективности с целью снижения риска рецидива и смерти от ее прогрессирования.

И.В. Поддубная, Д.В. Комов, И.В. Колядина

Таксаны в химиотерапии

Химиотерапия рака молочной железы самая разветвлённая, нет ни одной злокачественной опухоли, где использовалось бы такое множество противоопухолевых препаратов. Выбор впечатляет: можно лечить гормонами, можно цитостатиками, а ещё и таргетными препаратами, или всем вместе. Много лекарств и стройная система противоопухолевой терапии, зависимая от индивидуальных характеристик рака, распространённости и даже локализации метастазов. Для каждого варианта и каждой стадии в рекомендациях писано «что, когда и сколько», но выбор конкретной схемы лечения – задача непростая.

Клинические рекомендации, призванные максимально стандартизировать подход к терапии рака молочной железы, не важно, предоперационной — неоадъювантной, послеоперационной — адъювантной или паллиативной при метастазах, обескураживают сакраментальной фразой: «Стандарта химиотерапии нет». Нет стандарта профилактики, нет образца лечения распространённого рака, вообще не названо лучшего лекарственного средства и оптимальной комбинации препаратов. Получается, что на эффекте терапии не скажется выбор препарата, если бы эффект был вовсе не ожидаем, то такого разнообразия следовало бы пугаться.

Национальные рекомендации учитывают социальные обязательства государства, позволяя провести лечение при различных финансовых возможностях учреждения. Только это очень неполезно, когда есть административный соблазн использовать самое дешёвое.

При наличии всего спектра разрешённых препаратов осознанный выбор схемы химиотерапии ложится на пациентку. Но вот пример, таксаны — одни из самых эффективных препаратов представлены сегодня тремя МНН:

  1. Паклитаксел,
  2. Доцетаксел,
  3. И паклитаксел с альбумином – Абраксан.

А чем они отличаются?

Первый таксан – паклитаксел

В 1958 году американский Национальный институт рака начал программу активного поиска противораковых лекарств. Неимоверное количество граждан всех сельскохозяйственных и лесных специальностей из всех регионов земного шара посылали растения в специальную лабораторию, где проверяли их действие на клетки экспериментальных опухолей. На восьмом году программы в институт пришла посылка с корой тихоокеанского тиса, этот невзрачный кустарник произрастает в североамериканских лесах. Поскольку в год поступало до 30 тысяч образцов растений, до изучения коры тиса очередь дошла через несколько лет, и только в 1971 году из коры было выделено активное противоопухолевое вещество паклитаксел.

Ограниченность древесного ресурса, а на производство килограмма паклитаксела требовалось почти 7,5 тонн коры, не вызывала особого рвения учёных, и исследования продолжались медленно. Ещё через 8 лет разобрались с механизмом действия, но начатые в 1981 году клинические исследования нового препарата выявили необычно высокую и пугающую токсичность паклитаксела, как ни странно, программу не закрыли, но и не форсировали изучение. Ещё через 8 лет фиксировали клинический крах: из 15 проводящих клинические испытания центров только 2 обнаружили выраженный эффект.

Не обещающий прорыва препарат паклитаксел Институт рака выставил на продажу, чтобы уже бизнес довёл его до ума. Из двадцати компаний, решившихся на тендер, после изучения отчётной документации остались только 4. Выигравшая конкурс компания руки не опустила, для начала подобрала растворитель для паклитаксела – смесь касторового масла (кремафор) со спиртом. Растворитель вызывал очень сильную аллергическую реакцию, но ни в чём другом паклитаксел существовать не соглашался. Разработали целую программу подготовки пациента к введению лекарства, подавляя возможную аллергию значительными дозами гормонов, чтобы препарат не растворял обычные шприцы и капельницы, что он легко делал, придумали специальные системы для его введения.

Борьба таксановых титанов

В клинических испытаниях паклитаксел показал, что ставка на него не была напрасной, и в 1992 году его утвердили для использования при раке яичников, а через два года и при раке молочной железы. Компания-производитель нашла новый источник сырья, дабы не губить редкий кустарник. А в это время одна французская компания уже изучала свой оригинальный препарат, тоже полученный из иголок европейского тиса. Активное вещество – доцетаксел имело такой же механизм действия, но вызывало более стойкие повреждения клеток рака и накапливалось в клетке в большей концентрации.

Похожие, но не аналогичные препараты паклитаксел и доцетаксел вступили в противоборство. Доцетаксел тоже был крупной молекулой, взыскательной к растворителю, в качестве которого использовался спирт и полисорбат, который под аббревиатурой ПАВ – поверхностно-активные вещества – добавляют в косметическую и парфюмерную продукцию. Доцетаксел тоже требовал от пациента горстями принимать гормоны, чтобы не было фатальной аллергии после введения. Но введение обставлялось попроще – всего час вместо 4-х часов паклитаксела.

Главная битва развернулась в клиниках, где доцетаксел, хоть и вызывал большую токсичность, но демонстрировал и чуть больший эффект при раке молочной железы. Пациенты вынуждены были глушить возможную аллергию упаковками гормонов, но врачам импонировала скорость введения доцетаксела, поэтому при раке молочной железы он всё-таки обошёл паклитаксел, заняв первое место во всех видах химиотерапии рака молочной железы.

Выходит на арену нанопростота

Проигрыш паклитаксела не давал покоя исследователям.

  • Во-первых, надо было избавиться от касторового растворителя, не только усугубляющего побочные реакции, но и мешающего внедрению активного вещества в клетки – паклитаксел в крови циркулировал в объятиях кремафора, который обволакивал его со всех сторон.
  • Во-вторых, надо было уменьшить молекулу, потому что маленькой внутрь клетки проникнуть проще.
  • В-третьих, для молекулы паклитаксела нужен был особый транспорт, помогающий проникновению, а таким мог стать только человеческий белок.

И через два десятилетия был-таки найден паклитаксел, имеющий реальную наномолекулу, прицепленный к человеческому альбумину. Новый нанопаклитаксел в несколько раз быстрее проникал в опухолевую клетку, в большей концентрации и надёжнее там закреплялся, не требовал гормональной подготовки пациента перед введением, а ещё и вводился всего за полчаса и без специального оборудования. Что касается эффективности нового паклитаксела в смеси с человеческим альбумином — Абраксана™, то уменьшение размеров опухоли отмечается у трети пациентов, на 23 неделt прекращается рост опухоли при общей выживаемости 65 недель.

Нанодисперсный паклитаксел Абраксан™ свободен от «бича» доцетаксела – опасной для жизни нейтропении 4 степени. Нейтропения – отсутствие достаточного для защиты от инфекций количества специальных лейкоцитов – нейтрофилов. Без нейтрофилов очень легко развивается сепсис, поэтому доцетаксел при проведении химиотерапии рака молочной железы рекомендуют вводить со стимулятором выработки нейтрофилов. Это дополнительно ухудшает переносимость химиотерапии и значимо увеличивает затраты на лечение. А с прямым родственником паклитакселом в кремафоре и вообще не надо сравнивать, слишком разные это братья.

Таксотер в химиотерапии рака молочной железы

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

Таксотер (доцетаксел) – цитостатик с широким спектром противоопухолевого действия из класса таксанов. Препарат синтезирован в исследовательской лаборатории компании Рон–Пуленк–Рорер на базе малоактивного алкалоида диацетилбаккатина, выделенного из игл европейского тиса (Taxus baccata). Таксотер вошел в широкую клиническую практику в 90–е годы XX века. На рисунке 1 представлена структурная формула Таксотера.

Точкой приложения или молекулярной мишенью для таксанов является белок тубулин, участвующий в создании микротрубочек, которые играют важную роль в построении клеточного скелета, передаче трансмембранных сигналов и процессе митоза. Таксаны, в отличие от винкаалкалоидов (винкристин, винбластин) и винорельбина, блокируют процесс деполимеризации тубулина, что ведет к образованию функционально дефектных микротрубочек. Эти изменения носят необратимый характер, таким образом нарушается процесс деления клеток в G2M фазе клеточного цикла [1,2,3].
В последние годы показано участие Таксотера в процессе апоптоза – естественной гибели опухолевых клеток. Кроме того, препарат оказывает сдерживающее воздействие на процесс миграции эндотелиальных клеток, т.е. обладает антиангиогенным действием [4].
В предклинических исследованиях была показана высокая активность Таксотера на перевиваемых опухолях животных – штаммах рака яичников, молочной железы, легкого и т.д. [5,6].
Таксотер метаболизируется в основном в печени, 75% его выводится с желчью, с мочой выделяется не более 10% [7]. В этой связи назначение его при печеночной недостаточности может быть опасным.
Реакции гиперчувствительности на Таксотер в отличие от паклитаксела редки. Однако премедикация и постмедикация дексаметазоном признана обязательной [8].
Наиболее частым осложнением Таксотера является угнетение костного мозга, в основном за счет гранулоцитарного роста. Обычно нейтропения возникает на 7–8 дни, а к 15–20 дням показатели восстанавливаются. Значительно реже возникают анемия и тромбоцитопения [9].
Другими осложнениями Таксотера могут быть мукозиты, ладонно–подошвенный синдром – десквамация эпителия на ладонях и стопах [10]. К редким осложнениям относятся тошнота и рвота, повреждение ногтей.
Нейротоксичность Таксотера выражена незначительно и встречается менее, чем у трети больных [11].
Специфическим осложнением Таксотера является кумулятивный синдром задержки жидкости, который может возникнуть при суммарной дозе препарата более 400 мг/м2. Клинически синдром проявляется прибавкой веса, появлением отеков, возможны плевриты, асциты, перикардит. В основе этого осложнения лежит нарушение проницаемости капилляров. Профилактический прием стероидных гормонов может предотвратить его возникновение [12].
Многочисленные клинические исследования, проведенные в 90–е годы XX века, продемонстрировали высокую эффективность Таксотера при широком спектре злокачественных опухолей эпителиальной природы и позволили ему занять важное место в современной химиотерапии.
В первую очередь с внедрением Таксотера в клиническую практику связан прогресс в лечении рака молочной железы. На его основе создано множество лекарственных комбинаций.
В ряде клинических исследований [13,14,15] была продемонстрирована высокая эффективность и хорошая переносимость комбинации Таксотера с доксорубицином в лечении диссеминированного рака молочной железы. Предпосылками для создания этой комбинации явились: наибольшая эффективность каждого из препаратов в монотерпии, отсутствие перекрестной резистентности, различные механизмы их действия и профиль токсичности (за исключением миелосупрессии), а также отсутствие фармакокинетического взаимодействия в отличие, например, от комбинации паклитаксела с доксорубицином [16].
Исследования III фазы показали, что комбинация доксорубицина 50 мг/м2 и доцетаксела 75 мг/м2 значительно эффективнее комбинации доксорубицина с циклофосфамидом, особенно у больных с метастазами в печень, легкие или полиорганными поражениями, при этом нет усиления кардиотоксичности [17].
В последние годы активно изучается эффективность комбинации Таксотера с транстузамабом у больных Her–2/neu положительными опухолями молочной железы. В рандомизированном исследовании, результаты которого были опубликованы в 2005 г., было показано, что комбинация Таксотера с транстузамабом превосходит монотерапию Таксотером по общему эффекту (61% против 34%); по медиане общей выживаемости (31,2 и 22,7 месяцев); времени до прогрессирования (11,7 мес. и 6,1 мес.), а также длительности эффекта (11,7 и 5,7 месяцев) [18].
В мультицентровом исследовании II фазы, проведенном в Японии, при Her2/neu 3+ раке молочной железы различных стадий, комбинация Таксотера с транстузамабом была оценена в предоперационном (неоадъювантном) лечении. Достигнут высокий уровень полных патологоанатомических регрессий (pCR) – 21% при общей клинической эффективности лечения – 90% [19].
Еще в 2002 г. были опубликованы предварительные данные о преимуществах комбинации ТАС (Таксотер + доксорубицин + 5–фторурацил) по сравнению со стандартным режимом FAC в адъювантном лечении рака молочной железы у больных с метастазами в подмышечные лимфоузлы (N+) [20]. Более поздний анализ проведенных исследований подтвердил тот факт, что комбинация ТАС достоверно улучшает результаты адъювантного лечения по сравнению с FAC, снижая риск прогрессирования болезни на 28%, а риск смерти на 30% у больных с N+ [21,22].
В нашей работе представлены собственные результаты использования комбинации Таксотера с антрациклинами (доксорубицином или эпирубицином) в рутинной практике.
В исследование включены 62 пациента с распространенным раком молочной железы в возрасте от 37 до 69 лет (медиана – 51 год), общее состояние по ECOG 0–2.
В таблице 1 представлена характеристика больных в зависимости от предшествующего лечения, числа пораженных органов и локализации метастазов.
Как видно из таблицы, ранее радикально прооперировано 79% пациенток (49/62), неоадъювантную и адъювантную химиотерапию получали 4,8% (3/62), только адъювантную химиотерапию – 58,1% (36/62), лучевую терапию (адъювантную и лечебную) – 61,3% (38/62), гормонотерапию (адъювантную и лечебную) – 51,6% (32/62).
Первичная опухоль не была удалена у 21% (13/62) больных, местный рецидив выявлен у 6,5% (4/62), метастазы в лимфоузлы (периферические, средостения, забрюшинные, лимфангоит) – у 48,4% (30/62), метастазы в кожу и мягкие ткани – у 19,4% (12/62), в кости – у 33,9% (21/62), печень – у 33,9% (21/62), легкие – у 32,3% (20/62), плеврит – у 22,6% (14/62), метастазы в яичники – у 6,5% (4/62), по брюшине – у 1,6% (1/62), надпочечники – у 1,6% (1/62), асцит – у 3,2% (2/62) и перикардит – у 3,2% (2/62) больных.
Всего было выявлено поражение от 1 до 5 различных органов и систем (в среднем – 2,24; медиана – 2). Один очаг диагностирован у 32,3% пациенток (20/62), 2 очага – у 29,0% (18/62), 3 очага – у 25,8% (16/62), 4 очага – у 8,1% (5/62) и 5 очагов – у 4,8% (3/62).
Таким образом, химиотерапия комбинацией Таксотера с антрациклинами проводилась весьма тяжелому контингенту больных, а подавляющее их большинство (67,7% – 40/62) имело поражение 2 и более органов и систем.
Всего 62 больным раком молочной железы проведено 343 цикла химиотерапии (от 1 до 14, в среднем – 5,5). Использованы следующие режимы лечения:
– Таксотер 75 мг/м2 внутривенно капельно 1 день + доксорубицин 50 мг/м2 внутривенно струйно 1 день;
– Таксотер 75 мг/м2 внутривенно капельно 1 день + фарморубицин 75 мг/м2 внутривенно струйно 1 день;
– интервалы между курсами 3–4 недели.
В качестве первой линии лечения комбинация Таксотера с антрациклинами использована только у 29,0% пациенток (18/62). В большинстве случаев (56,5% – 35/62) лечение проводилось в качестве второй линии, в 12,9% (8/62) – в качестве третьей и в 1,6% случаев (1/62) – в качестве четвертой линии лечения. Ранее эти пациентки получали стандартные режимы FAC, FEC, CAF, VCMF, VFAC, MMM и монохимиотерапию навельбином или таксолом.
Оценка эффективности лечения осуществлялась соответственно критериям ВОЗ для измеряемых очагов и по рекомендациям ECOG для неизмеряемых, но оцениваемых очагов.
Оценка безопасности лечения осуществлялась на основании регистрации побочных явлений согласно критериям ВОЗ.
Результаты
Результаты применения комбинации Таксотера с антрациклинами у больных распространенным РМЖ представлены в таблице 2. Полная регрессия опухолевых очагов была достигнута у 19,4% (12/62) пациенток, частичная регрессия – у 40,3% (25/62). Стабилизация процесса наблюдалась в 27,4% (17/62) случаев, включая 14,5% (9/62) «минимальных» регрессий опухоли, прогрессирование – в 12,9% (8/62). Таким образом, общий объективный эффект был получен в 59,7% (37/62) наблюдений, а контроль роста опухоли, включающий как регрессии, так и стабилизацию, достигал 87,1% (54/62).
Результаты применения комбинации Таксотера с антрациклинами в зависимости от линии лечения представлены в таблице 3.
Полные регрессии наблюдались только при первой и второй линии терапии, причем при первой линии частота их была достоверно выше (50,0% и 8,6% соответственно, р

Таксаны в химиотерапии рака молочной железы

До змiсту номера

Таксаны (доцетаксел и паклитаксел), как и винкаалкалоиды, относятся к цитостатикам растительного происхождения. Эти препараты являются митотическими ядами и влияют на пролиферацию раковой клетки путем блокирования внутриклеточного белка тубулина.

Оба препарата были введены в клиническую онкологию в 90-х гг. прошлого столетия и прочно утвердились в протоколах лечения рака молочной железы (РМЖ). Вслед за оригинальными препаратами на рынке появились их многочисленные генерические формы, что создало известные проблемы в оценке результатов клинических исследований, а также породило вопрос, все ли таксаны одинаковы.

В настоящем обзоре проводится анализ эффективности, безопасности и экономической целесообразности использования двух препаратов из группы таксанов – доцетаксела и паклитаксела.

История открытия цитостатиков естественного происхождения
История появления таксанов связана с так называемой инициативой Гордона Зуброды, который в течение двух десятилетий руководил отделом терапии опухолей Национального института рака США. Он проявлял особый интерес к натуральным продуктам и создал широкую программу по сбору различных растений и проверке противо­опухолевого эффекта, обеспечиваемого их применением. Одним из результатов этой программы стало открытие паклитаксела (1964). Вначале паклитаксел добывали из коры тихоокеанского тиса (Taxus brevifolia), для чего приходилось уничтожать целые леса из этого растения. В 1990-х гг. возник конфликт между экологами и медицинской промышленностью, и производство паклитаксела пришлось остановить. В целом от открытия противоопухолевого эффекта паклитаксела до его клинического применения прошло 24 года.

Почти одновременно с американскими исследованиями в лаборатории французской компании «Рон Пуленк» из биомассы игл европейского тиса Taxus baccata был получен ­алкалоид бакатин – ​основа для химического синтеза таксанового производного доцетаксела (препарат Таксотер).
Для производства таксанов сегодня используются современные биотехнологии.

Фармакологические открытия конца ХХ века повторили уже известные эмпирические наблюдения о токсичности ягод тисового дерева. Taxus baccata (от греч. Toxin – ​яд) считался деревом смерти во всех европейских странах. В Центральных Гималаях растение издавна используется в народной медицине для лечения женщин с РМЖ и раком яичника.

Химические различия и механизм действия
Молекулы доцетаксела и паклитаксела имеют разную структуру, и даже ранние исследования выявили значительные различия между этими препаратами. По механизму действия таксаны представляют собой митотические яды: они обратимо связываются с b-субъединицей тубулина, димеры которого образуют микротрубочки. По сравнению с паклитакселом, доцетаксел демонстрирует большую афинность к β-тубулин связывающему участку и другой механизм полимеризации микротрубочек (накапливает ­тубулин в микротрубочках, препятствуя их распаду). Доцетаксел также отличается высокой активностью на ключевых этапах клеточного цикла, воздействуя на клетки в трех ­фазах (S/G2/M), тогда как паклитаксел действует только в фазах G2 и M. Все эти эффекты сопровождаются более мощной индукцией фосфорилирования Bcl‑2 и апоптоза, и в результате приводят к более выраженной противоопухолевой ­активности в моделях in vitro и in vivo.

Исследователи предполагают, что более выраженный противоопухолевый эффект доцетаксела может быть связан с фармакокинетическими/фармакодинамическими характеристиками. На доклинических моделях показано, что ­доцетаксел активно поглощается опухолевыми клетками и скорость его выведения из клетки ниже, чем паклитаксела. В результате доцетаксел накапливается в клетке в более высокой концентрации.

Генерические формы доцетаксела
В ходе исследования, проведенного независимой лабораторией (Vial J. et al., 2008) и посвященного сравнению оригинального препарата Таксотер и 31 его генерической формы производства Азии, Африки, стран Ближнего Востока и Латинской Америки, было изучено содержание активного доцетаксела и его примесей в лекарственной форме. ­Использовали метод хроматографии.

Оказалось, что более 2/3 генерических препаратов имели недостаточное содержание доцетаксела, а 74% генериков – ​недопустимо высокое суммарное содержание примесей. Все генерические формы характеризовались температурной нестабильностью.
Результаты исследования показали, что генерические формы доцетаксела существенно отличаются от оригинала и могут оказаться непредсказуемыми по клиническому ­эффекту и осложнениям. В данном обзоре используется оригинальное название препарата – ​Таксотер.

Клинические исследования
По данным метаанализа, комбинации таксанов с антрациклинами значительно увеличивают общую эффективность лечения и время до прогрессирования у больных РМЖ по сравнению с антрациклинсодержащими схемами без таксанов, но не влияют на продолжительность жизни. В монорежиме таксаны не превосходят антрациклины по эффективности. И доцетаксел и паклитаксел были ­одобрены для применения у пациенток с метастати­ческим РМЖ.

В 2005 г. опубликованы первые результаты прямого сравнения эффективности доцетаксела и паклитаксела. В рандомизированном исследовании III фазы TAX 311 проведено прямое сравнение доцетаксела (n=225) в дозе 100 мг/м 2 (инфузия в течение 1 ч каждые 3 недели) и паклитаксела (n=224) в дозе 175 мг/м 2 (инфузия 3 ч каждые 3 недели) у пациенток с метастатическим РМЖ, ранее получавших терапию антрациклинами. В этом исследовании была доказана более высокая эффективность доцетаксела: медиана общей выживаемости (ОВ) пациенток с метастатическим РМЖ увеличивалась до 15,4 мес по сравнению с 12,7 мес на фоне терапии паклитакселом, то есть достигнуто достоверное увеличение ОВ на 2,7 мес. Выживаемость в течение 1 года также была выше на фоне применения доцетаксела.

Протягом останніх 10 років таргетні протипухлинні препарати, спрямовані проти VEGF (судинного ендотеліального фактора росту) або mTOR (мішені рапаміцину ссавців), витіснили цитокіни (інтерферон-α, інтерлейкін [IL]-2) у лікуванні метастатичної нирково-клітинної карциноми (НКК). Анти-VEGF препарати включають низку пероральних мультитаргетних інгібіторів тирозинкінази, які діють переважно на рецептори VEGF (VEGFR). Одним із таких препаратів є пазопаніб (Вотрієнт®), схвалений у Європейському союзі, США, Японії та інших країнах для лікування НКК пізніх стадій. Пазопаніб може застосовуватися у першій лінії терапії або після лікування цитокінами. .

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ) является частым осложнением у онкологических больных. ВТЭ – ​независимый негативный фактор прогноза, который повышает вероятность летального исхода у таких пациентов и считается второй по значимости причиной смерти у госпитализированных больных раком. Риск ВТЭ у лиц с онкозаболеваниями, перенесших оперативное вмешательство, в 3‑5 раз выше, чем у таковых без рака. Профилактика развития ВТЭ – ​один из важных шагов для увеличения выживаемости данных пациентов [2].

Цей афористичний вислів ученого, розміщений на офіційному сайті Національної наукової медичної бібліотеки України, привертає увагу своєю влучністю. Справді, ця бібліотека заслуговує на те, щоб знали не тільки місце її розташування, рідкісні фонди літератури, які репрезентують всі напрями медичної освіти та науки, а й її історію та діяльність. .

{SOURCE}

Читать еще:  Послеоперационный период после удаления фиброаденомы молочной железы
Ссылка на основную публикацию